專業腫瘤治療-季懋欣

十年磨一劍的”非小細胞肺癌”免疫治療

新光醫院腫瘤治療科 季懋欣醫師

肺癌,是癌症頭號死亡殺手。其中非小細胞肺癌(NSCLC),占了肺癌多數;台灣以和抽菸較無關的肺腺癌為主。

2010年時,轉移NSCLC平均存活期至多一年左右;直到標靶藥物(Tarceva, Iressa, Giotrif)普及,在2020年,四期NSCLC存活時間已延長了一倍。 2015年後,免疫治療對所有癌症的治療先發起革命;超級大病”肺癌”,當然也搭上這波風潮。

肺癌免疫治療的突破點始於2013年:

2013年ASCO大會初次發表,PD1抗體nivolumab在多線治療失敗的肺癌病人有高治療反應率; 在2015年 ,Nivolumab 與 pembrolizumab這兩個抑制PD-1藥物終於得到二線治療許可。2016年另一PDL-1的抑制抗體Atezolizumab也得到肺癌的治療適應症。

自2010肺癌免疫治療研究不勝枚舉,我認為以下是這十年來個面向的突破。

KEYNOTE024: PD1檢查點抑制抗體Pembrolizumab在肺癌第一線治療嶄露頭角 (N Engl J Med 2016; 375:1823-1833)

2016年,NSCLC第一線化療 vs 免疫治療藥物(pembrolizumab)比較結果出爐。選擇PDL1表現量高(>50%),而且沒有標靶藥物(無基因突變)的族群。

免疫vs化療在各個指標令人驚艷

  • 平均無病存活期(PFS): 10.3 vs 6個月
  • 半年存活率(OS): 80% vs 72%
  • 對治療的反應率: 44.8% vs 27.8%
藍線是免疫治療而黑線是化療,可以看到兩者拉非常開。
免疫治療比起化療非常有效率的延長無疾病時間。

PD1表現量高治療反應率會高;然而弔詭的,表現量低甚至是0也不代表藥物無效時不時有長期存活的案例。

KEYNOTE-189 & KEYNOTE-407 ,免疫治療+化療效果更好!!!

2018年,KEYNOTE189選擇了”沒有標靶”藥物可用的”非鱗狀細胞”的NSCLC,在第一線進行化療(carboplatin + ALimta) +/- Pembrolizumab的三期臨床試驗。(N Engl J Med 2018; 378:2078-2092)

  • 一年存活期: 69.2% vs 49.4%
  • PFS: 8.8 vs 4.9個月
藍線(三合一)治療的效果是優於紅線(化療)的。
A,B,C分別表示病人PDL1表現量。就算表現量不高,加上免疫的組別表現依然較佳。

同年份KEYNOTE-407,以鱗狀細胞肺癌進行化療(carboplatin +紫杉醇) +/- Pembrolizumab的三期臨床試驗。(N Engl J Med 2018; 379:2040-2051)

  • 平均存活時間: 15.9 vs 11.3個月
  • PFS: 6.4 vs 4.8個月

第一線化療時就加上免疫藥物,疾病的 PFS,OS與對治療的反應率都有顯著提升。這個現象與PD1表現量並沒有絕對的正相關性。

沒有標靶藥物可使用的NSCLC,若在不考慮錢的前提下,化療+免疫治療是贏過單用化療。 若原發腫瘤很大,絕對不能忘了最有用的放療。100%可以有效縮小腫瘤,增加疾病的的控制!

III期NSCLC進行放化療後,應考慮免疫治療
(N Engl J Med 2017; 377:1919-1929) , (N Engl J Med 2018; 379:2342-2350)

III期疾病標準治療,數十年來都是放化療 +/-手術。2017年NEJM刊登Pacific trial,三期無法開刀的病人在完成標準放化療之後加上免疫藥物Durvalumab,兩週一次施打一年。

放化療後加免疫治療效果出奇地好。

  • 兩年存活率: 66.3% vs 55.6% (降低三成的死亡率)
  • PFS: 17.2 vs 5.6個月
  • 疾病轉移的時間: 28.3 vs 16.2個月

Durvalumab從此在肺癌治療史佔有一席之地:
它是第一個被證實結束標準治療後,能夠增加存活期的藥物。

頭一次有藥物(藍線)顯示放化療之後,能非常有效增加病人的PFS與OS。

數十年來,放化療後加上各式的化療或標靶治療,甚或是直接拉高肺癌的放射劑量,無一成功增加病人的生存時間。放化療造成腫瘤被殺死,抗原釋出來,因此較容易被免疫治療藥物辨識,最後大大 提升免疫治療的效果。這個優勢是放射>直接手術的。

晚期肺癌的治療從數十年前”硬開刀”,進步到放化療完後評估開刀。然而,在放化療完無論加上化療,標靶藥甚至拉高放射劑量都無法有效延長存活時間。

這十年因為免疫治療的出現,大大改變治療方針。透過放射,透過化療殺死腫瘤後,腫瘤死亡釋出的抗原被免疫系統辨認,再透過免疫藥物增強,無論是在一線或是後線治療都更進一步地延長了病人的生存時間。我們看到拉高一倍的存活期,刊載在最棒的NEJM;但這對病人來多了幾個月,卻可能花了近百萬;以病人角度當然只有活著或死了之差…..

2020,癌症的治療都應該是多科合作。放射,化療,免疫,手術,熱治療多種組合搭配,多方互補,才是病人之福。畢竟,我們還有一長段路要走。
早期癌症沒有問題,晚期疾病若對治療的方向有疑問請多諮詢,尋找一個自己最能接受的答案