專業腫瘤治療-季懋欣

溫和 X 炙熱 – 癌症熱治療

季懋欣醫師

引言

在門診和病人談到熱治療,病人第一個反應通常是將其與”熱敷”或”遠紅外線保養”劃上等號。熱能增加血流,所以熱敷完常常覺得舒適,但是熱敷或遠紅外線只能治療皮膚表面無法深入。深層的腫瘤,要靠更精密的儀器進行加熱避免燙傷。只要”熱”的好,局部溫度升高是自癒力量的幫手,使用熱與電流一起刺激也有意想不到的增加放療化療甚至是免疫治療的效果!!

熱治療能夠

1.改善腫瘤微環境血流,提高放療的效果

2.增加腫瘤對化療敏感度,提高藥物效果

3.有助刺激活化免疫系統,透過治療生成特免疫立

癌症並非單一顆細胞就能造成。癌細胞的生存環境又叫腫瘤微環境(tumor microenvironment),除了癌細胞本身也包含血管,免疫細胞,骨髓細胞,結締組織細胞彼此環環相扣。整體環境就像是”陰陽”的兩極。陽極為促進腫瘤生長的細胞、酵素、生長因子,而陰極是抑制腫瘤生長的那一面。腫瘤微環境與預後相關,在缺氧,少營養的環境,治療的結果一定是比較差。改變腫瘤微環境的藥物,如血管新生抑制劑,代謝調控藥物或是標靶藥物都證實能夠改變腫瘤微環境。

現今的癌症治療絕大多數是靠各種”武器”聯合。例如:常常聽到的同步化放療(CCRT),新輔助性放化療,或手術後進行術後的放化療等。在各式武器裡面,熱治療是連貫所有治療最自然,溫和卻”炙熱地”改善腫瘤微環境的治療方式。

我們已經有這麼多治療癌症的武器,為什麼還需要熱治療呢?

用熱來治病,早在數千年前希臘醫學之父Hippocrates就提出:”給我發燒,我能治任何疾病”。發燒能夠啟動身體的自我防衛機制,加速新陳代謝修復身體;也夠釋放干擾素,啟動身體的免疫機制。Hippocrates觀察到熱的功效講出: ”藥物治療失敗,就用手術刀切除;手術刀不能治癒,就用火來治”。近代的癌症熱治療是利用與發燒相似的特性,將腫瘤加熱到39-42C來增加治療的效果

”熱”能改善血流,增加氧氣供應,增加放療與化療效果2;進一步抑制癌細胞DNA鏈同源重組的修復(Homologous recombination),使放療的傷害更不可逆3。現今的癌症熱治療經改良,使用電磁波通過分子震動摩擦產熱局部治療腫瘤。人體的血液流動複雜,熱快速地被血流帶走,因此一般加熱無法抑制腫瘤生長。然而”高溫”治療,如肝癌熱消融(RFA)也只能用在小的腫瘤以免副作用太大;或是海扶刀(HIFU)透過超音波聚焦(一次約0.6公分)治療一個小區域。要做深部腫瘤或是大範圍的熱治療,將溫度控制在40℃~43℃,使用”熱”改變治療區的微環境,能夠增加放療或是化療的效果。

放療搭配熱能夠增敏放療的效果,若持續42℃一個小時可以增加一倍以上的放射敏感度。加熱到43℃以上,幾乎所有的癌細胞都被殺死了。放射與熱的配合在1980年代曾紅極一時。然而癌症熱治療的發展並沒有因此一帆風順。它因為化療出現而跌出注目焦點,直到近年才又慢慢被重視。

近代熱治療重要里程:
從1866年Dr. Busch W記載一位肉瘤(Sarcoma)的病患因感染丹毒引起腫瘤消退到1893年Coleys toxin問世,都是使用讓病人發燒的方法來治病。一直到1970年代才建立基本放療與熱療合併的概念,當時熱療機是放射腫瘤部門的必備機器,市面上大部分的熱療機多是當時發展出來的。

然而自化療從1980年代問世,普遍認為更好的放射增敏方法是”同步化放療”。另一方面加上藥商積極推廣,熱治療漸漸式微了。世界趨勢以歐、日持續發展熱治療,熱療增敏化療為主,2010年後漸漸有化療併用熱療的臨床試驗,而同步化放療加上熱療仍在起步階段。

下圖是熱療的歷史簡表:

為什麼”熱療”可以增加放射或化療的效果呢?

放療對含氧越高的組織治療效果好,然而腫瘤多半是缺氧。熱能促進血液循環2,減少缺氧或是減少較酸微環境,改善放療效果。從細胞週期(cell cycle)觀察,放射線對於分裂期(G2/M期)特別有效,而熱療在S期有較佳療效,兩者能夠截長補短,互補不足4。放射與熱療搭配的臨床試驗廣泛地從腦癌,頭頸癌,肺癌,食道癌,復發乳癌,子宮頸癌,直腸癌,肛門癌都有被探討過。上述臨床試驗的結論都點出,與只做放療相比,合併熱治療能夠大大增加腫瘤的局部控制率(local control rate)。

在化療增敏方面,”熱”靠著抑制DNA修復活性增加白金類藥物(cisplatin)效果;減少有絲分裂中止訊號蛋白,增加紫杉醇(taxane)療效;增加脂質藥物(Liposome-drug)在腫瘤內的相對濃度(如:微脂體小紅莓Lipodox),增加對腫瘤的殺傷力。

目前台灣常見的癌症熱治療:

  1. 射頻熱療機:一般而言射頻機可治療範圍較微波機深度深、面積較大,使用電容式的射頻。以日本RF-8機器代表。

  2. 微波熱療機: 陣列式微波熱治療機透過特殊設計也可治療深部的腫瘤,以美國BSD機器代表。

  3. 電熱療機: 射頻機器,除了熱也加上電能,能夠有效率地找到腫瘤。以德國的Oncotherm為代表。

  4. 射頻燒灼術(Radiofrequency Ablation, RFA):透過侵入性的置入器械,在體腔內直接發射產生電阻式加熱到80℃以上的高熱做為治療,適合治療在三公分以下的肝腫瘤

  5. 超聲波燒灼術:聚焦超音波海扶刀(High-intensity focused ultrasound, HIFU)溫度大約在55℃~65℃,每次聚焦約0.5公分~1公分大小,在一分鐘之內腫瘤就會死亡,但有遇空氣與骨骼無法穿透的限制。

  6. 腹腔內熱灌注化療 (HIPEC):用手術方式將肉眼可見的腹膜擴散點摘除,接著在腹腔注入熱水與化療藥物治療。

PS:遠紅外線,熱敷以增加表淺血液循環為主,沒法熱到深部腫瘤,不被歸類在癌症熱治療範疇。

熱療面臨的問題

癌症熱治療最大的好處是增加現成使用療法的成效。最重要的是注意不要喧賓奪主,溫度不能太高,避免燙傷。熱的時間也不宜過久以免產生過多熱休克蛋白,反而保護了癌細胞。在講求精準治療的年代,我們也希望熱能夠集中在我們想治療的地方。

治療的對象是病人而不是那顆腫瘤,因此不應該一味的追求溫度。要避免燙傷及過熱,隨時掌握病人狀況是唯一方法。在化放療有效時併用熱治療理論上能夠溫和的增加最大的治療效果,我們建議局部晚期的病人於治療時都可以考慮熱治療。至於準確的熱到想加熱的目標,使用正常組織與癌症膜電位差不同,精準的加熱 (電熱療),在歐洲,韓國也蔚為流行。

電熱療是什麼?

除了熱本身的療效,治療成功與否也取決非熱效應(電磁波效應)。”功率”大小會造成不同的治療結果,高功率機器可以達到全面加熱狀態,低功率機器能在癌症細胞膜上選擇性放電。大功率瓦數就是傳統熱療,給予大電壓加熱到一定溫度,如RF-8及BSD機器。小功率治療雖然熱效應不是太顯著,但額外的電流效應可以能量集中在腫瘤環境中電阻大的細胞膜上。電熱療機(Oncotherm),治療功率最大150瓦,但它利用腫瘤細胞與正常組織生物體阻抗不同來搜尋癌細胞。電流通過身體時,遇到電阻較低的腫瘤組織會導致電流自動集中,並選擇性刺激腫瘤細胞膜,打亂離子分布,使癌細胞能量耗竭而死。Oncotherm在臨床上也有幫助腫瘤免疫治療效果。

總體來說,熱治療沒有太多副作用,幾乎全部病人都能成功完成。最常見的副作用為”熱”造成皮膚的灼熱或疼痛。較肥胖的病人身上,熱療較容易產生會疼痛的脂肪結塊。若病人感到疼痛,我們將電壓調低到能夠忍受且有療效的範圍之內,症狀減輕後再慢慢升壓。若病人治療範圍內有金屬物,因為易吸熱,容易造成病人的燙傷所以不適合進行熱療。

癌症是非常複雜的全身性疾病,晚期癌症並不存在單一最佳治療方法。癌症熱治療是溫和的,卻有炙熱的效果。它是癌症治療中的最佳配角。

我們期盼經由更多試驗,發展更有效利用熱治療與現有治療搭配的方法,我們的成果就在下一篇!!!

熱療相關參考文章

  1. Cancer Res. 1984 Oct;44
  2. J Cell Physiol. 2013 Jul;228(7)
  3. Cancers. 2011 Dec; 3(4): 3799–3823.