免疫藥物機轉與台灣現有免疫藥物適應症

季懋欣醫師

免疫治療在晚期病人，往往被視為最後希望。

2018年諾貝爾醫學獎花落在發現CTLA-4與PD-1(免疫檢查點)的James P Allison與本庶佑教授。然而，這不是第一次得獎，兩位教授在2014年已經有獲得唐獎的殊榮。

CTLA4與PD1屬於抑制型的免疫檢查點(immune check point)分子，目的是避免T細胞過度活化。

CTLA4主要表現在樹突細胞(DC)或是Treg細胞來控制細胞增生，功用是在免疫形成初期(priming phase)降低T細胞對一些較專一的抗原產生自體免疫反應。要活化T細胞，除了需要T cell receptor與MHC互相結合，也需要CD28與CD80和86結合才算完成。CTLA4分子對CD80和86的親和力較CD28強，藉此來抑制T細胞過度活化。使用抗體藥物anti CTLA4 (如:Ipilimumab)能夠加強CD28的表現，強化T細胞攻擊癌細胞的能力。

PD1與CTLA4相反，在T細胞活化時期(effector phase)才增加表現量。PD1會與周遭PDL1, PDL2結合，來避免T細胞的過度活化。癌細胞在腫瘤微環境往往表現出較高的PD1，PDL1/PDL2則是在癌細胞或抗原呈現細胞(APC)表現量較高。上述演化機制，能夠使腫瘤較輕易逃避免疫系統追殺。阻止PD1與PDL1/PDL2的接合，是現在常用的anti PD1, anti PDL1治療的基本架構。

免疫細胞分別有其免疫抑制的接受體，一旦與其配體結合會產生免疫煞車作用。(摘錄:自己的癌症自己救一書)

短短幾年，免疫治療藥物的問世著實掀起醫療界的革命。

台灣現有的免疫治療藥物: Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab

治療後復發或是轉移病人使用免疫治療，與傳統的化療相比，免疫治療幾乎都大大地增加病人無病存活期(PFS)或存活時間(OS)。

以下整理台灣目前免疫藥物的適應症。

Ipilimumab (anti CTLA4)

轉移性的黑色素瘤
腎癌(前線治療失敗)
轉移性腸癌:MSI-H or dMMR突變,且化療失敗病人，與Nivolumab一起使用。

Nivolumab (anti PD1)

轉移性或無法手術的黑色素瘤
化療治療失敗，標靶治療失敗的非小細胞肺癌
腎癌(前線藥物治療失敗)
化療失敗的轉移或復發頭頸癌
Hodgkin 淋巴癌 (化療失敗者)
轉移性或局部晚期泌尿道癌經前線治療失敗
轉移或無法開刀的胃癌，經前線治療失敗
肝癌:標靶藥物治療失敗
轉移性腸癌:MSI-H or dMMR修復基因突變且化療失敗者

Pembrolizumab (anti PD1)

轉移性或無法手術的黑色素瘤
非小細胞肺癌:化療治療失敗，標靶治療失敗的，TPS ≥ 1%.
Alimta + Cis + pembro: 轉移性非小細胞肺癌的一線治療
carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel+ pembro:轉移性非小細胞肺癌的一線治療
經過治療失敗復發或轉移頭頸癌
經過治療失敗的轉移性或局部晚期泌尿道癌
轉移或無法開刀的胃癌 (前線治療失敗)
經化療失敗的縱膈腔 B 細胞淋巴瘤
microsatellite instability high cancer or dMMR (修復基因突變癌症)
肝癌:標靶藥物治療失敗者
子宮頸癌: PD-L1表現 (CPS≥1)且經化療失敗或轉移性病灶

Atezolizumab (anti PDL1)

轉移性或局部晚期泌尿道癌經前線治療失敗
非小細胞肺癌:化療治療失敗，標靶治療失敗
Avastin(bevacizumab)、paclitaxel +carboplatin+ Atezolizumab: 轉移性，無EGFR/ ALK突變非鱗狀細胞的非小細胞肺癌(一線治療)

Avelumab (anti PDL1)

Merkel cell cancer (罕見皮膚癌):轉移性病人

Durvalumab (anti PDL1)

局部晚期非小細胞肺癌CCRT後使用

適應症看似不少，站在病人角度來看可能有效的癌別著實不多。在轉移的病人，多線化療失敗後，免疫治療是最後的希望。

然而，事實只有兩成到三成的病人對單一免疫藥物治療有反應。

縱使如此，美國FDA仍廣泛地將幾乎全部癌症包含在適應症之中。各式各樣的臨床試驗，從轉移性病人到早期肺癌的術前免疫治療，都有如雨後春筍般地冒出來。

碰到末期病症可是身體狀況不錯的病人，只要經濟狀況許可，都會建議加上免疫治療；失敗率當然是高的，卻也有些奇蹟個案出現!!
我認為使用免疫治療的當下，若病人狀況允許，盡量要合併使用放射與熱治療。

這是CP值最高，副作用最低，又能有效增加免疫治療作用的方法!!

季懋欣醫師