季懋欣醫師

若找到造成「雙殺」(synthetic lethality) 的兩個老藥（A+B），治療效果不一定輸給新藥(C)!!

一個新的癌症藥物發展，從細胞到動物實驗，再從一期臨床試驗到三期臨床試驗，平均開發時間超過十年。花費的金額也是用數十億台幣來計算的。就算是家大業大的藥廠，開發新藥之餘，"老藥新用"也是這個時代的省錢之道!!

老藥新用不是新概念，偶爾醫師會使用Metformin, Propanolol, Valproic Acid等搭配你的藥物，這都是來擾亂癌細胞"代謝異常"的概念

癌症像是一個永不癒合的傷口，持續在發炎；而發炎又是引起免疫機制必經途徑。常會看到抗發炎，抗生素或是些調控自律神經的藥物應用在抗癌上。

1. 阿斯匹靈或是一些抗發炎藥(celecoxib)，可以改善頭頸癌的發炎。
2. 交感神經太旺對免疫力不好，因此β- 阻斷劑抗癌的功用也有人證實過。
3. 抗憂鬱、抗精神症狀如Phenothiazine，與經由鈣離子通道或多巴胺 接受體阻斷有關，也有報導。
4. 一些抗生素如: tetracycline，doxycycline都能幫助正規治療。
5. 一些抗寄生蟲藥物(Mebendazole)被證實在難治癌症(如三陰性乳癌)有療效。

調控代謝的藥物，尤其是糖尿病藥物Metformin，被證實與降低胰臟癌，肺癌。

Metformin有抑制粒腺體影響ATP合成的特性。最近一則是肺癌病人使用標靶藥物(TKI)合併metformin能夠增加整體療效。這個二期臨床試驗指出加上metformin的組別增加了近四個月的無疾病存活時間(PFS:13.1 vs 9.9個月)；總存活期更延長了近一倍 (OS: 31.7 vs 17.5個月)。除了增加療效，合併治療沒有增加額外的毒性，目前團隊也將啟動三期試驗。

黃線為合併治療組別，大大地增加了療效!!!

文章: Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase InhibitorsCompared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alonein Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–MutatedLung Adenocarcinoma A Phase 2 Randomized Clinical Trial Jama Oncology September 5, 2019.

調控自噬的藥物也能夠加強藥物的療效。

多形性膠質母細胞瘤 (GBM) 是最惡性的原發腦瘤。目前標準治療是完整手術加上同步放射化學治療(temozolomide)，然而此疾病預後仍是極差。我們發表若同時加上促進自噬作用的藥物: sirolimus (Rapamycin)，與其抑制藥物hydroxychloroquine 可以破壞癌症細胞從腫瘤微環境獲取能量的平衡，增加整體的療效。除了腦癌，我們也在肉瘤(sarcoma)的治療觀察相似的療效並且發表。

我們發現越是缺氧，生長速度越快的腫瘤，對這種治療越容易產生反應。臨床上在某些免疫治療失敗的病人上，我們發現"逆轉"抗藥性現象。

A圖白色區域為惡性腦瘤GBM治療前，右圖為療程後的追蹤影像。GBM平均存活期約一年半。此病人經術後放化療併用rapa/HCQ，控制超過2.5年未復發。圖來自下面發我所表文章的第一篇。

我所發表的文章:

1. Sirolimus and Hydroxychloroquine as an Add-On to Standard Therapy for Glioblastoma Multiforme: Case Report
   J Biomol Res Ther 5: 141. doi:10.4172/2167-7956.1000141
2. Double autophagy modulators reduce 2-deoxyglucose uptake in sarcoma patients
   Oncotarget. 2015 Oct 6;6(30):29808-17. doi: 10.18632/oncotarget.5060.
3. HYPOTHESIS: DOES ＂AUTOPHAGY PARADOX＂ STRATEGY TO STANDARD THERAPY OF GLIOBLASTOMA MULTIFORME GAIN BENEFIT?
   放射治療與腫瘤學 ； 24卷2期 (2017 / 06 / 01) ， P119 – 127

老藥，新的用途。我們期待未來有更多老藥與新藥併用來增加效果。不僅治病，也治荷包!!!