新光醫院腫瘤治療科 季懋欣醫師

10位接受免疫治療失敗的黑色素瘤病人，給予他們”治療成功”超過一年病人的糞便提煉出來的”腸道菌膠囊”。其中3位病人又重新對治療有反應，一位病人的腫瘤甚至完全消失。

這種很神奇的治療方法叫糞便移植（fecal transplantation），近日在Science雜誌刊登出來。

微生物體就像是人體腸道內的小型製藥工廠。

有關健康腸道菌與人類疾病的關係，近十年有太多正相關的證據。
早在2008，美國人類微生物基因體學計劃 (The Human Microbiome Project)就已經啟動。至今已經有用糞便移植治療有嚴重腸道感染或發炎性腸炎的方法被發展出來。腸道除了可以吸收消化食物外，是人體最大的免疫器官，也是微生物棲息的主要場所。腸道菌之豐富，我們現在所了解的真的只是冰山一角。
腸道相關淋巴組織 (gut-associated lymphoid tissue,GALT)內含之免疫細胞約佔全身免疫細胞之 40%。

1. 包含peyer’s patches，淋巴濾泡，腸系膜淋巴結 等淋巴細胞
2. 參與腸道免疫恆定，使人體可耐受食物抗原，共生菌，並抵抗外來病原。

腸道菌相，證實與很多慢性疾病的發生相關。在帕金森氏症，心臟病，癌症的免疫治療方面都息息相關。越來越多研究都指出，擁有健康腸道菌叢的病人，對治療藥物反應越高。

健康狀態下腸道菌相處於平衡，可以調節免疫功能，稱為symbiont or probiotic。

• 益共生菌可調節免疫反應
• 釋放T 細胞(Treg)，IL-10 與 REGIIIγ 蛋白質抑制免疫反應，防止腸道因壞共生菌過度發炎
• 菌相幫助腸道淋巴組織(GALT)發展

壞菌比好菌多，就可能引起發炎或免疫失調，稱為菌相失衡dysbiosis。

• 可能由基因突變、飲食、壓力，放化療等造成
• 受損的表皮細胞障壁，導致壞共生菌穿越進入宿主體內引發病理性發炎。

在2015就發現，益生菌叢能增加免疫治療的效果

共生雙歧桿菌(Bifidobacterium，比菲德氏菌一種)能夠促進抗腫瘤免疫並增進 anti-PD-L1之功效 (Science, 2015/11):操縱微生物相可能調節癌症免疫治療

不同腸道共生菌小鼠的黑色素瘤生長與治療的反應狀況都不一樣。

• 研究將對免疫治療反應好的與沒有免疫力的鼠共同飼養一陣子之後，對沒有免疫力的老鼠糞便移植。
• 經過糞便移植治療，沒有免疫力的小鼠產生很好的治療效果。
• 其中糞便裡的雙歧桿菌單量在免疫正常鼠的量非常高。

CTLA-4免疫治療藥物也依賴著腸道擬桿菌屬菌，Bacteroides species　(Science, 2015/11）

T 細胞對多形擬桿菌或鬆脆桿菌的專一性反應與CTLA-4免疫藥物功效相關。

• 經抗生素消滅腸道菌或是腸道無菌的小鼠，對CTLA-4免疫藥物治療沒反應。
• 經過餵食鬆脆桿菌、免疫接種鬆脆桿菌或糞便移植鬆脆桿菌T 細胞，免疫治療再度產生治療效果。

Science刊登的臨床試驗證實糞便移植在人類身上也能有如在治療老鼠的好反應。
改變腸道菌相，是可能加強免疫治療效果的

• 試驗中的十位病人先用抗生素消滅本身的腸道菌，再進行糞便移植（＂吞下＂或＂腸鏡植入＂＂純化過＂的糞便）。
• 移植糞便的病人，糞便含有較多Lachnospiraceasa & Veillonellaceae菌叢。
• 接受糞便移植的病人看到較多免疫細胞浸潤，且腸道與腫瘤微環境的整體基因表現都更豐富了。

出處：Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients　Science  10 Dec 2020

糞便移植療法，在未來將在肺癌進行臨床試驗…

很多天馬行空的招數，＂黃金＂真的是＂黃金＂！！